تكاليف دنيا لإنتاج الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي) بقلم أندرو هيل، بريوني سيمونز، نيكوليين فان دي فان، ناثان فورد، سايي كو وجو فورتوناك

قُدّرت تكاليف العلاج والتشخيص لعلاج فيروس التهاب الكبد (سي) بمبلغ يتراوح بين 177 و354 دولاراً أمريكياً للشخص الواحد بدون تحديد النمط الجيني وبمبلغ 267 إلى 444 دولاراً للشخص الواحد مع تحديد هذا النمط.
وتفترض هذه التكاليف أنّه بالإمكان إعداد برامج علاج واسعة النطاق لمداواة فيروس التهاب الكبد (سي) تشبه تلك المعتمدة في فيروس نقص المناعة البشرية المكتسب/الإيدز.
وسوف يتمّ طلب العلاجات ذات النشاط المثبت القائم على النمط الجيني تفادياً لتحديد النمط الجيني قبل العلاج الباهظ الثمن؛ ومن الممكن خفض الأسعار أكثر من خلال تقصير مدة العلاج في حال ثبُتت فعاليّتها.
ومن شأن البرنامج العلاجي المنخفض التكلفة هذا أن يجعل الوصول العالمي إلى علاج فيروس التهاب الكبد (سي) في البلدان المحدودة الموارد هدفاً واقعياً.

يعرض هذا المقال ملخصاً عن التحليل الخاص بتكلفة العلاج بالأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي) الذي نُشر في مجلة الأمراض السريرية المعدية (Clinical Infectious Diseases Advance Access) بتاريخ 13 شباط/فبراير 2014 وتمّ تحديثه في المؤتمر الدولي العشرين لمرض الإيدز الذي انعقد في ملبورن في أستراليا في شهر تموز/يوليو 2014. يمكن قراءة كامل التحليل هنا.

الخلفية

المبادئ الأساسية

  • تُصنّع الأدوية الجنيسة المضادة للفيروسات حالياً بتكلفة ضئيلة جداً وهي تؤمّن العلاج لأكثر من عشرة ملايين شخص مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية المكتسب في البدان المنخفضة والمتوسطة الدخل.
  • تعمل الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي) بطريقة مشابهة للأدوية المضادة للفيروسات المستخدمة في معالجة الإصابة بنقص المناعة البشرية المكتسب ولديها التركيبات الكيميائية نفسها.
  • لجعل انتشار علاج فيروس التهاب الكبد (سي) على نطاق واسع في البلدان النامية أمراً قابلاً للتحقيق، نحن بحاجة إلى إتاحة العلاج بالأدوية المضادة للفيروسات لمدة قصيرة بتكلفة منخفضة جداً..
  • إذا ما استخدمنا تكلفة أدوية فيروس نقص المناعة البشرية المكتسب كإطار عمل لنا، بإمكاننا وضع تقديرات للتكلفة المحتملة للأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي).

الهدف

يقضي الهدف بوضع تقدير للتكلفة الدنيا لعلاج فيروس التهاب الكبد (سي).
أتت الافتراضات الثلاثة على الشكل التالي:

  1. .اعتماد نفس طرق تصنيع الأدوية الجنيسة المستخدمة لتوفير الأدوية المضادة للفيروسات لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المكتسب/الإيدز في البلدان النامية.
  2. . لا وجود لأي قيود تتعلّق ببراءات الاختراع على إنتاج الأدوية بكميات ضخمة.
  3. . شراء طلبات كبيرة لتصنيع الأدوية من شركات الأدوية الجنيسة (توفير العلاج لأكثر من خمسة ملايين شخص).

طريقة العمل

اختيار الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي) تمهيداً لتحليلها

تمّت مراجعة التجارب السريرية التي أُجريت على الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي) من أجل تحديد التركيبات مع التالي:

  • توافر نتائج تجارب المرحلة الثانية أو الثالثة
  • نسب عالية دوماً من الاستجابة الفيروسية المستدامة (SVR)
  • توافر بيانات السلامة
  • البرنامج المستقبلي للتجارب السريرية في مختلف الأنماط الجينية. وتمّ تحديد تواريخ انتهاء صلاحية براءات كافة الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروسات خلال هذا التحليل.

تطوير أدوية علاج فيروس التهاب الكبد (سي): الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروسات

الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروسات خلال تجارب المرحلتين الثانية والثالثة:

تواريخ انتهاء صلاحية براءات الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروسات

احتساب تكاليف العلاج

لكلّ دواء ذو تأثير مباشر و مضاد للفيروس تمّ اختياره، قُدّرت تكاليف الإنتاج بكميات كبيرة استناداً إلى ما يلي:

  • تركيبة الجزيئيات،
  • الجرعات،
  • فترة العلاج،
  • مكوّنات التركيب الرجعي، مع تكاليف العناصر النشطة (API)
  • هامش 40% للتركيبة (بما فيها هامش الربح لمورِّد الأدوية الجنيسة).

كما تمّ توقّع التكلفة الإنتاجية لكلّ غرام من الأدوية ذات التأثير المباشر المضاد للفيروسات باعتبارها تكلفة إنتاجية مركّبة، وذلك على أساس معالجة ما لا يقلّ عن 5 ملايين مريض سنوياً (وصولاً إلى الكمية المطلوبة)

النتائج

التكلفة للفرد الواحد لمدة 12 أسبوعاً من العلاج بالأدوية ذات التأثير المباشر المضادة لفيروس التهاب الكبد (سي)
العامل الجرعة اليومية، ميليغرام الجرعة الإجمالية، لمدة 12 أسبوعاً، غرام تكلفة الإنتاج المقدّرة (دولار أمريكي/غرام) التكلفة المتوقّعة (دولار أمريكي)
Ribavirin1200101$0.34a$48b
Daclatasvir605$4.0$20
Sofosbuvir40034$3.0$101
MK-8742504$11.0$44
MK-51721008$8.9$74
Ledipasvir908$11.6$93

aالتكلفة المتوسّطة الحالية للعناصر النشطة من ثلاثة مورّدين صينيين
b يُظهر تكلفة جرعة 1200 ميليغرام اليومية؛ 41$ لجرعة يومية مقدارها 1000 ميليغرام من دواء ريبافيرين (ribavirin)

العلاج المركّب من Daclatasvir + Sofosbuvir

المدة: 12 أسبوعاً
التكلفة المتوقّعة للوحدة من العلاج المركّب ضد فيروس التهاب الكبد (سي) (بالدولار الأمريكي): 122
التكلفة المتوقّعة لخمسة ملايين شخص (مليون دولار أمريكي): 610

العلاج المركّب من Sofosbuvir + Ribavirin

المدة: 12 أسبوعاً
التكلفة المتوقّعة للوحدة من العلاج المركّب ضد فيروس التهاب الكبد (سي) (بالدولار الأمريكي): 152
التكلفة المتوقّعة لخمسة ملايين شخص (مليون دولار أمريكي):

المدة: 24 أسبوعاً
التكلفة المتوقّعة للوحدة من العلاج المركّب ضد فيروس التهاب الكبد (سي) (بالدولار الأمريكي): 304
التكلفة المتوقّعة لخمسة ملايين شخص (مليون دولار أمريكي):

العلاج المركّب من Sofosbuvir + Ledipasvir


المدة: 8 أسابيع
التكلفة المتوقّعة للوحدة من العلاج المركّب ضد فيروس التهاب الكبد (سي) (بالدولار الأمريكي): 130
التكلفة المتوقّعة لخمسة ملايين شخص (مليون دولار أمريكي): 650

المدة: 12 أسبوعاً
التكلفة المتوقّعة للوحدة من العلاج المركّب ضد فيروس التهاب الكبد (سي) (بالدولار الأمريكي): 195
التكلفة المتوقّعة لخمسة ملايين شخص (مليون دولار أمريكي): 975

العلاج المركّب من MK-8742 + MK-5172

المدة: 12 أسبوعاً
التكلفة المتوقّعة للوحدة من العلاج المركّب ضد فيروس التهاب الكبد (سي) (بالدولار الأمريكي): 115
التكلفة المتوقّعة لخمسة ملايين شخص (مليون دولار أمريكي):

الاختبار التشخيصي لفيروس التهاب الكبد (سي)

في الوقت الحالي، تُعتبر عملية تشخيص فيروس التهاب الكبد (سي) ومراقبته معقّدة وتتطلّب إجراء عدد من الفحوصات المتنوّعة.

مقتبس عن الجمعية الأوروبية لدراسة الكبد (EASL)، إرشادات الممارسة السريرية: إدارة العدوى بفيروس التهاب الكبد (سي).

الاختبار التشخيصي لفيروس التهاب الكبد (سي) – في المستقبل؟

  • إذا كانت العلاجات قائمة على النمط الجيني، فهل نبقى بحاجة إلى العلاجات المسبقة المبنية على تحديد النمط الجيني؟
  • إذا كانت العلاجات فعّالة لأكثر من 90% من الأشخاص، فهل نبقى بحاجة إلى تقييم متنبّئات الاستجابة (النمط الجيني IL-28B، الألفا فيتو بروتين (AFP)، الاختبار الأساسي للحمض النَّووي الرِّيبِي لفيروس التهاب الكبد (سي)(HRV RNA)؟
  • إذا كانت مركّبات الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروس فعّالة على أكثر من 90% من الناس، هل نبقى بحاجة إلى المراقبة خلال العلاج بواسطة اختبار الحمض النَّووي الرِّيبِي لفيروس التهاب الكبد (سي) من خلال اختبار التفاعل السلسلي للبوليميراز (PCR)؟
  • تحديد النمط الجيني واختبار التفاعل السلسلي للبوليميراز - الحمض النَّووي الرِّيبِي لفيروس التهاب الكبد (سي) (HCV RNA PCR) مكلف ومعقّد ليتمّ إدراجه في برامج العلاج الشاملة.
  • لاختبار مستضدّ فيروس التهاب الكبد (سي) حدود كشف أدنى تبلغ 2000 و.د/ميليلتر – هل هذه النسبة منخفضة بشكل كافٍ إمّا لكشف العدوى المزمنة (قبل العلاج) وكشف النكس أو تكرار العدوى (6-12 أسبوعاً بعد العلاج)؟

وتقترح ملامح السلامة الإيجابية في هذه التركيبات من الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروس أّنه لن يكون هناك ضرورة إلا لمقدار ضئيل من المراقبة المخبرية بغية تقييم السلامة خلال العلاج.

ومن الممكن أن تقتصر عمليات التشخيص والمراقبة على ما يلي:

  • اختبارَيْن لمستضدّ فيروس التهاب الكبد (سي) للتأكّد من العدوى وزوالها بعد العلاج (حدود كشف اختبار الحمض النَّووي الرِّيبِي لفيروس التهاب الكبد (سي) أعلى من 2000 و.د/ميليلتر): 34 دولاراً أمريكياً للاختبارَيْن
  • فحصَيْ دم شامل + اختبارات الكيمياء السريرية (اختبار ناقِلَةُ أَمينِ الأَسْبَارتات (AST)/الصفائح الدموية): 22 دولاراً أمريكياً
  • تحديد النمط الجيني إذا دعت الحاجة: 90 دولاراً أمريكياً (لا داعي له إذا كان العلاج قائم على النمط الجيني)

التكاليف الدنيا المتوقّعة للعلاج وعمليات التشخيص

+ التحديد الإضافي للنمط الجيني إذا دعت الحاجة: 90 دولاراً أمريكياً (لا داعي له إذا كان العلاج قائم على النمط الجيني)

حدود التحليل

لا بدّ من إجراء تحليل أكثر تفصيلاً للتركيب الكيميائي والعناصر النشطة (APIs) والتركيبة لإصدار تقديرات أكثر دقّة للتكاليف التجارية.
تفترض تقديرات التكلفة هذه طلباً كبيراً على الأدوية: أكثر من 5 ملايين شخص يخضعون للعلاج سنوياً. ومن الضرورة بمكانٍ الحصول على دعم من الهيئات المانحة/الحكومات لتلبية هذا الطلب.
تشير التقديرات إلى وجود ضغط في السوق من أجل خفض تكلفة تصنيع الأدوية الجنيسة. وفيما تبقى الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروس خاضعة لنظام براءات الاختراع، قد تكون المنافسة على تصنيع الأدوية الجنيسة محدودة.
لا تمثّل نتائج التجارب السريرية على الأدوية ذات التأثير المباشر المضادة للفيروس كافة المجموعات الفرعية من المرضى والأنماط الجينية. كذلك، ينبغي إثبات المعدّلات المرتفعة للاستجابة الفيروسية المستدامة (SVR) على أرض الواقع. فهذه التقديرات ترتكز على فترة علاج من 12 أسبوعاً، بينما يتمّ تقييم فترات العلاج الممتدّة على 4 و6 أسابيع خلال التجارب السريرية. فضلاً عن ذلك، يتضمّن خط تطوير علاج فيروس التهاب الكبد (سي) الكثير من العناصر المرشّحة الواعدة الأخرى التي يمكن إدراجها في التحليلات المستقبلية.

إعداد:

أندرو هيل، جامعة ليفربول، المملكة المتحدة
بريوني سيمونز، كلية إمبيريال كوليدج، لندن، المملكة المتحدة
نيكوليين فان دي فان، كلية إمبيريال كوليدج، لندن، المملكة المتحدة
ناثان فورد، جامعة كيب تاون، جنوب أفريقيا
سايي كو، جامعة ليفربول، المملكة المتحدة
جو فورتوناك، جامعة هاوارد، واشنطن العاصمة، الولايات المتحدة الأمريكية