Costes mínimos de producción de antivirales de acción directa contra la hepatitis C

En este artículo se resume el análisis sobre el coste del tratamiento de los antivirales de acción directa (AAD) para el VHC publicado en el Advance Access de Clinical Infectious Diseases el 13 de febrero de 2014 y actualizado en la 20.ª Conferencia Internacional sobre el Sida, celebrada en Melbourne (Australia) en julio de 2014. Se puede leer el análisis completo aquí.

ANTECEDENTES

Motivaciones

• Actualmente se fabrican antirretrovirales genéricos a muy bajo coste para el tratamiento de más de diez millones de personas con VIH que viven en países de ingresos medios y bajos.
• Los mecanismos de actuación y las estructuras químicas de los AAD para el VHC son similares a los de los antirretrovirales para el VIH.
• Para que sea factible dispensar un tratamiento generalizado del VHC en los países en desarrollo, se necesita disponer de tratamientos antivirales de corta duración a muy bajo coste.
• Sobre la base del coste de los fármacos para el VIH puede calcularse el coste potencial de los AAD para el VHC.

Objetivo

El objetivo era calcular el coste mínimo del tratamiento del VHC, a partir de estas tres premisas:

1. Los mismos métodos de fabricación de genéricos que se utilizan para el suministro de antirretrovirales a las personas que viven con el VIH/sida en los países en desarrollo.
2. Ausencia de patentes que restrinjan la producción masiva de fármacos.
3. Solicitud de grandes pedidos de fabricación de fármacos a empresas de genéricos (para el tratamiento de más de 5 millones de personas).

MÉTODOS

Selección de AAD para su análisis

Se examinaron diversos ensayos clínicos de AAD para el VHC a fin de determinar las combinaciones con:

• Los resultados disponibles de ensayos de fase 2 o 3.
• Unos índices sistemáticamente altos de respuesta virológica sostenida (RVS).
• Los datos de seguridad disponibles.
• Los futuros programas de ensayos clínicos sobre distintos genotipos.

Se comprobaron las fechas de vencimiento de las patentes de todos los AAD analizados.

Desarrollo de fármacos para el VHC: antivirales de acción directa

AAD en ensayos de fase 2 y fase 3::

Fechas de vencimiento de las patentes de los AAD

Cálculo de los costes de tratamiento

Para cada uno de los AAD seleccionados se estimaron los costes de producción masiva a partir de estos parámetros:

• Estructuras moleculares.
• Dosis.
• Duración del tratamiento.
• Componentes de la retrosíntesis, con los costes del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés).
• Un 40% de margen para la formulación (incluido el margen de beneficios para el proveedor de genéricos).

Los costes de fabricación por gramo de AAD se calcularon como coste de producto formulado, sobre la base del tratamiento de al menos 5 millones de pacientes al año (para alcanzar el volumen de demanda requerido).

RESULTADOS

^aCoste intermedio actual de los API de tres proveedores chinos
^bCoste para una dosis diaria de 1200 mg; 41 $ para una dosis diaria de 1000 mg de ribavirina.

Tratamiento combinado con daclatasvir y sofosbuvir

Duración: 12 semanas.
Coste unitario previsto del tratamiento combinado para el VHC (en dólares): 122
Coste previsto para 5 millones de personas (en millones de dólares): 610

Tratamiento combinado con sofosbuvir y ribavirina

Duración: 12 semanas.
Coste unitario previsto del tratamiento combinado para el VHC (en dólares): 152
Coste previsto para 5 millones de personas (en millones de dólares): 760
Duración: 24 semanas.
Coste unitario previsto del tratamiento combinado para el VHC (en dólares): 304
Coste previsto para 5 millones de personas (en millones de dólares): 1 520

Tratamiento combinado con sofosbuvir y ledipasvir

Duración: 8 semanas.
Coste unitario previsto del tratamiento combinado para el VHC (en dólares): 130
Coste previsto para 5 millones de personas (en millones de dólares): 650

Duración: 12 semanas.
Coste unitario previsto del tratamiento combinado para el VHC (en dólares): 195
Coste previsto para 5 millones de personas (en millones de dólares): 975

Tratamiento combinado con MK-8742 y MK-5172

Duración: 12 semanas.
Coste unitario previsto del tratamiento combinado para el VHC (en dólares): 115
Coste previsto para 5 millones de personas (en millones de dólares): 575

Pruebas de diagnóstico del VHC

Actualmente, el proceso de diagnóstico y seguimiento del VHC es complejo, ya que requiere varias pruebas distintas.

^{Adaptado de las directrices de práctica clínica sobre la infección por el virus de la hepatitis C de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL)}.

El futuro de las pruebas de diagnóstico del VHC

• Si los tratamientos son pangenotípicos, ¿sigue siendo necesario el pretratamiento de genotipificación?
• Si los tratamientos funcionan para más del 90% de las personas, ¿sigue siendo necesario evaluar los predictores de respuesta (IL-28B, AFP, ARN del VHC de referencia)?
• Si las combinaciones de AAD funcionan para más del 90% de las personas, ¿sigue siendo necesario un seguimiento del ARN del VHC con PCR durante el tratamiento?
• Incluir la genotipificación y el PCR para el ARN del HCV en programas de tratamiento masivos sería caro y complejo.
• El umbral de detección inferior de los exámenes de antígeno del VHC es de 2000 IU/ml; ¿este umbral es lo suficientemente bajo para detectar una infección crónica (antes del tratamiento) y una recaída o reinfección (6 o 12 meses después del tratamiento)?

Los positivos perfiles de seguridad de estas combinaciones de AAD indican que se necesitaría un seguimiento de laboratorio mínimo para evaluar la seguridad durante el tratamiento.

El diagnóstico y el seguimiento podrían limitarse a:

Dos pruebas de antígeno del VHC para confirmar la infección y la curación tras el tratamiento (umbral de detección del ARN del VHC >2000 IU/ml: 34 dólares por dos pruebas).
Dos hemogramas y análisis clínicos completos (AST/plaquetas): 22 dólares.
Genotipificación, si es necesario: 90 dólares (no necesaria si el tratamiento es pangenotípico).

Costes mínimos previstos para el tratamiento y el diagnóstico

Más la genotipificación, si es necesario: 90 dólares (no necesaria si el tratamiento es pangenotípico).

Limitaciones del análisis

Se necesitaría un análisis más detallado de la síntesis química, los API y la formulación para realizar cálculos más precisos de los costes comerciales.
Esta estimación de costes se basa en un alto volumen de demanda: el tratamiento de más de 5 millones de personas al año. Para alcanzar este volumen se necesitaría el apoyo de los donantes y los gobiernos.
Las estimaciones dan por supuesta la existencia de una presión en el mercado para reducir los costes de la fabricación de genéricos; mientras los AAD permanezcan bajo patente, esta competencia entre genéricos podría quedar limitada.
Los resultados de los ensayos clínicos de los AAD no son representativos de todas las subcategorías y genotipos de pacientes. Asimismo, los altos índices de RVS deben ser demostrados en situaciones reales.
Estas estimaciones se basan en un tratamiento de 12 semanas de duración; diversos ensayos clínicos están evaluando tratamientos de 4 y 6 semanas. Además, en la investigación sobre el VHC existen otros candidatos prometedores que podrían incluirse en futuros análisis.

Autores

Andrew Hill, Liverpool University, Liverpool (Reino Unido)
Bryony Simmons, Imperial College, Londres (Reino Unido)
Nikolien van de Van, Imperial College, Londres (Reino Unido)
Nathan Ford, University of Cape Town, Ciudad del Cabo (Sudáfrica)
Saye Khoo, Liverpool University, Liverpool (Reino Unido)
Joe Fortunak, Howard University, Washington D. C. (Estados Unidos)