吉利德（Gilead）授权Sofosbuvir和Ledipasvir等丙肝药物的仿制药：一笔得不偿失的交易

2014年9月14日，吉利德宣布与七家印度药厂达成一项自愿授权（VL）协议 [1]. 这项协议将允许这些公司在91个国家 [2] 中生产和销售吉利德（Gilead）的丙肝病毒（HCV）直接作用抗病毒药物（DAA): 索非布韦(Sovaldi©)和ledipasvir的仿制药 [3]. 但是吉利德的授权排除其他住着7300万HCV患者的国家, 让他们无法取得较便宜的仿制药。 因此，吉利德的授权协议将全世界46%需要HCV治疗的患者排除在外。

"很重要的是，我们必须体认到吉利德的授权是一隻披着羊皮的狼。它们将会阻碍数以百万计的患者取得迫切需要的HCV治疗，并且危及整个仿制药产业"
纽约市治疗行动小组（Treatment Action Group in New York City）的肝炎/HIV项目主任Tracy Swan表示。

全球估计大约有1亿8500万人患有HCV [4]。其中每年将近有大约50万人死于和HCV相关的并发症，如肝癌和肝衰竭 [5]。 但是丙型肝炎可以治愈，会大幅降低与肝脏有关的疾病和死亡。与此前的治疗标准相较，在索氟布韦和ledipasvir的临床试验中，其合并治疗已显示出高治愈率,以及改善的安全性和耐受性。

吉利德声称其首要考量是“增加可受惠患者对其药物的可及性，不论他们居住在何处或他们的经济手段为何,” [6] 但是，通过控制仿制药竞争和细分市场而排除许多中等收入国家（MIC）和高收入国家（HIC)，他们的HCV授权事实上是对普遍的可及性造成阻碍。即使在索氟布韦可销售的国家中，如果吉利德未能注册其药品以取得在该市场的监管机构批准，该药品将无法在该地销售。因此，即使在包含于授权地区范围内的国家中，这项授权也并不保证可取得该药。

迷思：吉利德确保每位需要平价索氟布韦仿制药的患者都可取得该药。

真相：该项授权将全世界将近7300万HCV患者排除在外，造成他们必须向吉利德支付昂贵费用。

• 中国、巴西、俄罗斯、美国、泰国、土耳其、墨西哥、乌克兰和格鲁吉亚等高收入国家和中等收入国家有全世界最高的丙肝患病率。这些国家和其他高收入国家和中等收入国家代表近7300万的丙肝患者 – 吉利德尚未将他们纳入授权协议中，因为吉利德视他们为营利的“商业”市场。参见排除在吉利德自愿授权（VL）之外国家的列表

• 全世界的贫穷人口将近有四分之三是住在中等收入国家中，他们大多自行支付医疗保健费用。数百万需要HCV治疗的患者将无法取得吉利德的HCV药的仿制药，仿制药的价格将会比他们政府通过直接与吉利德谈判便宜。

• 即使高收入国家和中等收入国家佔全球HCV传染病的88%, 但是吉利德的授权却主要涵盖非洲撒哈拉以南、南亚和东南亚及岛国的低收入国家（LIC)，他们很多仅有少数或完全没有HCV患病率的数据或治疗需求。

迷思：吉利德与仿制公司签署的协议将可增加索氟布韦在低收入国家和中等收入国家中的可及性。

真相：吉利德正在锁定与仿制药生产商的交易以控制——且限制——索氟布韦可以销售的地区。

吉利德将这些国家纳入自愿授权内的策略是为了：

• 避开与未授权的仿制药生产商竞争: 实际上，吉利德的授权将会防止作为原料用的活性药物成分（API）销售给当地（甚至纳入授权的国家中）未和吉利德合作的厂商。"这对有能力自行生产药物的国家而言是一个噩耗," 国际治疗倡导联盟（ITPC）中东和北非（MENA）区域倡议协调专员Othoman Mellouk说明, "像埃及这样具有两千万HCV患者的国家，即使吉利德提供折扣价，埃及政府也无法取得供给全部患者的治疗药。埃及最近已经开始在当地生产索氟布韦，以确保治疗的可持续性。现在，因为这项授权，当地的制造商将再也无法向印度供应商购买API。埃及现在必须完全仰赖吉利德挑选的仿制药生产商 ——这基本上即不过是以新垄断取代旧垄断。虽然这个国家纳入授权国家中，且索氟布韦的专利也未通过，但是由于吉利德的举动，仿制药将不再也不会有自由和公平竞争的可能." 参阅ITPC新闻稿

• 尽管索氟布韦专利异议尚未定案，也要防堵索氟布韦在授权地区以外的销售. 患者权益倡议人士和仿制药公司已经在印度对索氟布韦专利提出多项异议申请，但是吉利德的授权减弱这些异议的影响。即使印度法院驳回主要专利，但实际上在印度获授权的仿制药厂不会将索氟布韦出售或外销到非授权的地区。

• 控制甚至无专利保护地区的市场: 吉利德授权允许七家印度医药公司在授权涵盖的91个区域中营销索氟布韦和ledipasvir仿制药。但是，在许多纳入的国家中——特别是低收入国家——吉利德的药品并没有受到专利保护。在技术上而言，这意味一个国家可从任何可获得的来源处购买该药品。

对于排除在授权之外的国家

• 这七家签署吉利德91个国家授权的印度仿制药公司多半都是有能力与吉利德竞争的仿制药生产商。 (参阅由49个民间社会组织所支持向Cipla的投书). 但是，他们同意接受一个高度受限的授权，该授权禁止他们销售索氟布韦和 ledipasvir（甚至在下列情况的国家) ：
  • 没有提出专利申请或授予专利
  • 专利正在审核中
  • 已成功地对专利提出异议申请或将专利撤销

• 例如，即使巴西（260万名HCV患者）、泰国（150万名HCV患者）和摩洛哥（62万5千名HCV患者）尚未对索氟布韦授予专利，但是这些国家的政府不能购买由吉利德授权的七家公司所生产的索氟布韦仿制药。这些和其他拥有大量HCV流行病的国家是吉利德垄断下的受害者，且在这些国家的大多数HCV患者将无法支付DDA费用。

迷思： 吉利德表示减价后每个索氟布韦疗程900美元是公平的价格。

真相： 同样数量的索氟布韦以101美元即可获利生产。

吉利德将一个为期12周的索氟布韦疗程定价为84000美元（每个药丸为1000美元）。它必须与其他药物合并使用，而某些患者可能需要24周的疗程，让HCV治疗更显昂贵。在某些低收入国家中，吉利德对12周的索氟布韦收费为900美元。但是索氟布韦可以在获利的情况下以大约101美元大量生产。Ledipasvir 是与索氟布韦合并用来治疗基因1型的DAA药物之一，它在大量生产时仅需93美元。

索氟布韦可与其他非吉利德HCV DAA药物合并使用，例如必治妥施贵宝的daclatasvir以20美元即可大量生产。 [7]

索氟布韦在高收入国家的定价

• 索氟布韦骇人的昂贵价格（12周疗程在美国为84000美元；在法国目前为56000欧元［71300 美元］）对药物取得是一项障碍。索氟布韦的价格已经引发有关可持续性的争论。在高收入国家中，这个价格已经造成治疗配给，并且将主要患者人口排除在外：在许多地方，治疗药的取得限于提供给疾病末期的患者，或拒绝提供给吸毒或酗酒的患者。即使在使用毒品注射人中因无法充分使用无菌注射器而导致数以百万计的HCV感染，但这个高患病人口却被不公平地排除在HCV治疗之外。研究显示毒品注射者与正常人的治疗顺从性、完成和治愈率类似 [8] [9]. 因偏见而排除某些群体接受任何疾病的治疗绝不应被纵容。

• 

  2014年年初所发表的 首次针对法国丙肝的专家报告 中建议有明显肝纤维化 ≥ F2（在法国有127700人）的慢性丙肝患者采DAA治疗。采用索氟布韦的疗程治疗所有这些患者的费用将比巴黎公共医院系统2014年全年的预算还要高——而这仅是索氟布韦的部分。同时，在最近，法国的独立公共主管当局–法国国家卫生管理局（HAS）——变更了这些建议，主张优先考量患有更严重的肝脏疾病期数（≥F3）的患者。为了避免这种配给做法，一群法国民间社团组织要求政府发出强制性授权以取得平价的索氟布韦仿制药。 参阅新闻稿

• 

  • 在美国，一个专家指导小组已经建议晚期肝疾病患者和严重肝外表现患者可优先获得治疗。很遗憾的是，在毫无医学证明来佐证他们标准的情况下，公立和私人医疗保险机构均以此作为拒绝治疗患者的理由。

排除在此项授权外的中等收入国家的索氟布韦价格将为多少？

• 索氟布韦的价格将会较提供给埃及的900美元高出许多，特别是在私营机构部分（由保险公司或雇主支付治疗时）。

• I• I-MAK 已经針對吉利德科学公司宣佈的丙肝藥品索氟布韦授权後对费用的影响进行分析。 这份 3 页的报告可 在此阅读。

• 在泰国, 1150万的人口患有HCV（佔总人口2.2%）。但是，泰国被排除在吉利德的授权之外。泰国政府的全民健保支付HCV治疗的费用，但是吉利德排除泰国的决定意味着该政府必须为索氟布韦支付至少1210亿美元，而非13亿美元（预估的授权仿制药价格）。这个价格较泰国2014年全年的医疗预算（84亿美元）超出大约15倍 参阅泰国民间社团新闻稿

• 在巴西, 由于吉利德的专利仍然在申请中，巴西政府选择与吉利德谈判以取得优惠价格。 由于没有官方的信息，当地专家预期在巴西12周的索氟布韦价格将约为7000美元这是超出仿制药价格的52倍，并且至少增加10亿美元的花费治疗巴西所有HCV患者。 参阅巴西民间社团新闻稿

• 在摩洛哥, 因为摩洛哥被排除於吉利德的授权之外，为625000位HCV患者取得治疗遭到严重的挫败。在摩洛哥，医疗体系不承担治疗花费，而大多数的HCV患者也无法自行支付这些治疗费用。摩洛哥被排除於吉利德授权之外将会让摩洛哥政府至少花费7亿9千万美元于患者治疗上。 参阅ITPC-Mena新闻稿

纳入授权的中等收入国家的价格

• 纳入吉利德授权内并不代表全面可及；在纳入的地区中，索氟布韦获利优厚的价格仍然将大幅超过实际生产该药的成本。同时，针对所有仿制药的销售吉利德将会收取极为高昂的7%权利金。

• 吉利德表示，在印度，一个月的索氟布韦供应价格为300美元。但是，HCV基因1型和3型（印度最常见的类型）需要 6 个月的治疗，使花费达到1800美元——尚不包括必须与索氟布韦一起使用的其他药物。

• 埃及是吉利德唯一已经敲定索氟布韦价格的中等收入国家。埃及政府以900美元购入（每12周疗程）供公共医疗使用，但吉利德仍然可能对出售给埃及的数目设定上限（估计约有1100万HCV患者）。治疗埃及最普遍的基因4型株HCV需要24周的索氟布韦（1800 美元），再加上另一种药品。所有将不纳入国家计划中的埃及人必须自行支付私人市场的HCV治疗的费用。索氟布韦的价格将比政府的价格几乎贵了6倍（9000美元至10800美元）；由于埃及的全国人均每月收入仅稍高於260美元 [10], 私人医疗的价格对大多数的埃及人而言是遥不可及。

结论

• 根据人类免疫缺陷病毒（HIV）流行病所显示，仿制药自由竞争将会较业者推动的方法（例如自愿授权或公司在某些地区中收取较高价格的分级定价）更能有效改进基本药品的可及性。 从2000年早期到2010年为止，仿制竞争在10年之间让主要的人类免疫缺陷病毒（HIV）／艾滋病（AIDS）药物价格下降达到百分之九十。

• 吉利德的授权是一笔得不偿失的交易，妨碍全球将近一半的HCV患者取得用药。吉利德限制取得这个救命药的同时让他们在急需这些基本药品的贫穷国家中将获得不当的暴利。

• 在吉利德授权内国家中的HCV患者是否将真正获得治疗尚不清楚；在很多地方，索氟布韦仿制药的供应至少需要 2 年。

• 吉利德的授权正损害国际法（亦称 TRIP 弹性机制）中国家有使用如强制授权或自行定义可授权标准的公共卫生防卫措施权利。

• 索氟布韦注册——即每个药品在任何国家监管当局批准注册是必经的程序。但是在大多数的国家，包括HCV泛滥的东欧／中亚（EECA）地区——吉利德仍未公布索氟布韦注册计划或时间表。(参阅EECA CAB对吉利德的公开信). 对于这些大多数的国家而言这仍然是一项药品取得的障碍。

后续步骤

^{静默抗议 在9月14日的吉利德记者会期间由德里愛滋病病毒感染者網絡（Delhi Network of Positive People，DNP+）和印度药品使用者论坛（Indian Drug User Forum，IDUF）所组织发起}

• 政府必须采取全球贸易法规中可应用的措施和国家专利法律以确保取得低价HCV仿制药。

• 政府和治疗倡议人士必须找出愿意生产索氟布韦并且销售到吉利德授权地区以外的印度仿制药公司。

• 治疗倡议人士应继续要求吉利德和其他DAA的制造厂必须对阻止HCV救命药物的可及性负责。