Coûts minimaux pour la production d’Antiviraux à Action Directe de l’hépatite C

Cet article propose une synthèse de l’analyse sur les coûts des traitements du virus de l’hépatite C (VHC) avec des antiviraux à action directe (AAD) publiée le 13 février 2014 dans le Clinical Infectious Diseases Advance Access et mise à jour le 9 février 2015 dans Hepatology, Minimum target prices for production of direct-acting antivirals and associated diagnostics to combat hepatitis C virus. Hepatology. doi : 10.1002/hep.27641

CONTEXTE

Approche

• Les génériques d’antirétroviraux sont actuellement fabriqués à très bas prix et traitent 10 millions de personnes vivant avec le VIH/sida dans les pays en développement.
• Les AAD de l’infection par le VHC ont des mécanismes d’action et des structures chimiques similaires aux antirétroviraux de l’infection au VIH.
• Pour un traitement du VHC généralisé dans les pays en développement, nous avons besoins de traitement antiviral de courte durée disponibles à très bas prix.
• En se basant sur les coûts des médicaments VIH, nous pouvons estimer les coûts potentiels des AAD du VHC.

Objectif

L’objectif était d’estimer les coûts minimaux des traitements du VHC.
Trois hypothèses :

1. Les mêmes méthodes de fabrication de médicaments génériques sont utilisées pour fournir des antirétroviraux aux personnes vivant avec le VIH/sida dans les pays en développement
2. Il n’y a pas de restriction en matière de brevet sur la production en masse de médicaments
3. Il y a des commandes d’achats en masse pour la fabrication de médicaments par les industries génériques (plus de 5 millions de personnes traitées).

METHODES

Sélection des antiviraux à action directe pour l’analyse

Les essais cliniques d’AAD du VHC ont été examinés afin de sélectionner les combinaisons selon :

• La disponibilité des résultats des essais en phase II ou III
• Le taux régulièrement élevés de réponse virologique soutenue (RVS)
• Les données d’innocuité disponibles
• Le futur programme d’essais cliniques sur les différents génotypes

Les dates d’expiration des brevets des AAD ont été trouvées dans cette analyse.

Développement des médicaments VHC : antiviraux à action directe

AAD dans les essais de phase II et phase III :

Les médicaments en gras ont été mis en évidence comme étant les plus prometteurs pour des programmes de traitement d’envergure dans les pays à revenu faible et intermédiaire.

Dates d’expiration des brevets des AAD

Calcul des coûts des traitements

Pour chaque AAD sélectionné, le coût d’une production en masse a été estimé selon :

• les structures moléculaires,
• les doses,
• la durée du traitement,
• les composants de la retro-synthèse avec les coûts des principes actifs
• 40% de marge pour la formulation (incluant des marges de profits pour les producteurs de génériques)

Les coûts de fabrication par gramme d’AAD ont été projetés en tant que coût de produits formulés, basés sur le traitement d’un minimum de 5 millions de patients par an (pour atteindre une demande en volume).

RESULATS

^aCoût moyen actuel des principes actifs selon 3 fournisseurs
^b Coût pour une dose quotidienne de 1200 mg ; 41USD pour 1000 mg pour une dose quotidienne de ribavirine

Traitement combiné : Daclatasvir + Sofosbuvir

Durée : 12 semaines
Coût unitaire prévu du traitement VHC en USD : 122
Coût prévu pour 5 millions de personnes (en millions USD) : 610

Traitement combiné : Sofosbuvir + Ribavirine

Durée : 12 semaines
Coût unitaire prévu du traitement VHC en USD : 152
Coût prévu pour 5 millions de personnes (en millions USD) : 760

Durée : 24 semaines
Coût unitaire prévu du traitement VHC en USD : 304
Coût prévu pour 5 millions de personnes (en millions USD) : 1,520

Traitement combiné : Sofosbuvir + Ledipasvir

Durée : 8 semaines
Coût unitaire prévu du traitement VHC en USD : 130
Coût prévu pour 5 millions de personnes (en millions USD) : 650

Durée : 12 semaines
Coût unitaire prévu du traitement VHC en USD : 195
Coût prévu pour 5 millions de personnes (en millions USD) : 975

Traitement combiné : MK-8742 + MK-5172

Durée : 12 semaines
Coût unitaire prévu du traitement VHC en USD : 115
Coût prévu pour 5 millions de personnes (en millions USD) : 575

Outils diagnostics et suivi médical du VHC

À ce jour, les outils de diagnostics et de suivi médical du VHC sont complexes et requièrent plusieurs tests différents.

^{Adapté de l’Association européenne pour l’étude du foie, EASL clinical practice guidelines : management of hepatitis c virus infection}.

Outils diagnostics du VHC – le futur ?

• Si le traitement est pan-génotypique, avons-nous encore besoin de génotypage ?
• Si les traitements sont efficaces chez plus 90% des personnes, avons-nous besoin d’évaluer les facteurs prédictifs de réponse (IL-28B, Alpha foetoprotéïne (AFP), charge virale initiale) ?
• Si les combinaisons d’ADD sont efficaces chez plus de 90% des personnes, avons-nous besoin de suivi de la charge virale du VHC par PCR ?
• Le génotypage et la charge virale VHC sont chers et complexes pour être intégrés dans des programmes de traitements d’envergures.
• Les dosages d’antigènes du VHC ont un seuil de détection plus bas (2000 UI/mL) – qui est suffisant pour détecter aussi bien une infection chronique (avant traitement) qu’une rechute ou une ré-infection (6-12 mois après un traitement)

L’innocuité de ces combinaisons d’AAD suggère qu’un suivi biologique minimal sera suffisant pour s’assurer de l’absence d’effets secondaires pendant le traitement.

Les outils diagnostics et le suivi médical pourraient se limiter à :

• 2 tests antigènes pour confirmer l’infection et la clearance post traitement (seuil de détection de l’ARN VHC >2000 UI/mL) : 34 USD pour deux tests
• Deux numérations sanguines + ASAT et plaquettes : 22 USD
• Génotypage si nécessaire : 90 USD (inutile si le traitement est pan-génotypique)

Estimation des coûts minimums pour le traitement et les diagnostics

+ Génotypage supplémentaire si nécessaire : 90 USD (inutile si le traitement est pan-génotypique)

Limites de l’analyse

• Une analyse plus détaillée de la synthèse chimique, des principes actifs et de la formulation est nécessaire pour produire des estimations plus précises des coûts commerciaux.
• Ces estimations de coûts supposent une forte demande en volume : plus de 5 millions de personnes traitées par an. Le soutien des bailleurs et des gouvernements est nécessaire pour atteindre cette demande.
• Les estimations supposent qu’il y a une pression sur le marché pour réduire les coûts de fabrication générique ; mais si les AAD restent sous brevet, cette compétition générique peut être limitée.
• Les résultats des essais cliniques sur les AAD ne sont pas représentatifs de tous les sous-groupes de population et des génotypes. De plus, les taux élevés de RVS doivent être démontrés dans le monde réel.
• Les estimations se fondent sur des thérapies de 12 semaines, des thérapies de 4 et 6 semaines sont actuellement évaluées dans des essais cliniques. En outre, le pipeline des médicaments VHC comprend plusieurs autres candidats prometteurs qui devraient être inclus dans des analyses futures.

Auteurs

Andrew Hill, Liverpool University, UK
Bryony Simmons, Imperial College, London, UK
Nikolien van de Van, Imperial College, London, UK
Nathan Ford, University of Cape Town, South Africa
Saye Khoo, Liverpool University, UK
Joe Fortunak, Howard University, Washington DC, USA